Une équipe internationale dirigée par le nouveau titulaire d’une Chaire de recherche du Canada à la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa a mis en lumière les mécanismes sous-jacents d’une mystérieuse anomalie cérébrale qui survient lors du développement fœtal chez l’humain.
En élucidant ces mécanismes, les scientifiques pourraient mettre au point de nouvelles stratégies afin de mieux comprendre l’hétérotopie périventriculaire et ainsi mener à la transposition des connaissances du laboratoire au chevet du patient pour traiter efficacement ce trouble dévastateur.
L’hétérotopie périventriculaire est un trouble de neurodéveloppement qui se caractérise par une migration anormale des cellules neuronales. Ces cellules forment des grappes autour des ventricules, les cavités du cerveau. Généralement, ce trouble devient apparent en raison de crises épileptiques récurrentes. Il est génétiquement hétérogène, en ce sens que des mutations dans des gènes distincts peuvent entraîner une hétérotopie périventriculaire.
À l’aide de modèles murins immunodéprimés, l’équipe de recherche dirigée par le Dr Armen Saghatelyan de l’Université d’Ottawa a cherché à définir les mécanismes migratoires des cellules progénitrices neuronales humaines greffées dérivées de patients atteints d’hétérotopie périventriculaire. L’équipe souhaitait vérifier l’hypothèse selon laquelle les variations dans le processus d’autophagie – un genre de recyclage cellulaire au cours duquel une cellule «s’auto-nettoie » pour éliminer ce dont elle n’a plus besoin – ont un impact sur les comportements migratoires anormaux des cellules neuronales.
« Nous espérons que nos résultats ouvriront la voie à des interventions médicamenteuses chez les patients atteints d’hétérotopie périventriculaire. »
Le dr Armen Saghatelyan
— Chaire de recherche du Canada sur la neurogenèse postnatale
Ce que l’équipe a découvert est saisissant. Grâce à la conduite d’expériences rigoureuses dans le cadre desquelles la metformine, un médicament approuvé par la FDA pour moduler l’autophagie, a été utilisée, l’équipe a été en mesure de rétablir les propriétés migratoires des cellules neuronales dérivées de patients atteints d’hétérotopie périventriculaire. En bref, l’équipe a découvert que le médicament rétablissait les propriétés migratoires des cellules en déclenchant l’autophagie.
La metformine est un médicament qui est souvent prescrit. Administré par voie orale, la distribution de ce médicament a débuté il y a des décennies. Il s’agit d’un traitement de première intention pour le diabète de type 2, qui aide les patients à parvenir à un meilleur contrôle de leur glycémie et de leur sensibilité à l’insuline.
« La metformine est déjà utilisée pour traiter le diabète et dans des études cliniques auprès d’enfants. Nos résultats ouvrent la voie à des interventions médicamenteuses chez les patients atteints d’hétérotopie périventriculaire pour contrebalancer, partiellement au moins, les déficits migratoires des cellules neuronales entraînant une malformation critique, » mentionne le Dr Saghatelyan, qui a récemment été désigné titulaire de la Chaire de recherche du Canada sur la neurogenèse postnatale et qui est professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire.
« Nous espérons que nos résultats ouvriront la voie à des interventions médicamenteuses chez les patients atteints d’hétérotopie périventriculaire pour contrebalancer les déficits migratoires des cellules neuronales causées par les mutations génétiques associées à l’hétérotopie périventriculaire. »
Avant cette étude, les mécanismes sous-jacents de la migration des cellules neuronales associée à l’hétérotopie périventriculaire étaient inconnus. On ne pouvait non plus affirmer avec certitude que les déficits migratoires pouvaient être rétablis en modulant d’autres voies non touchées par les mutations génétiques.
Les résultats de l’équipe ont été récemment publiés dans la revue EMBO Molecular Medicine. Une subvention de fonctionnement des IRSC a également été attribuée au laboratoire du Dr Saghatelyan.
Le Dr Saghatelyan est le chercheur principal de l’étude. Cedric Bressan, un étudiant au doctorat dans son laboratoire, en est l’auteur principal. Le Dr Saghatelyan rapporte que l’élément fondamental de la recherche a été la mise au point de stratégies pour procéder à la greffe de cellules neuronales humaines dans le cerveau de modèles murins immunodéprimés et l’usage de différentes approches d’imagerie en direct pour surveiller leur dynamique et leurs caractéristiques migratoires. Ces travaux ont débuté il y a huit ans, tout d’abord dans son laboratoire de l’Université Laval, puis dans son laboratoire de l’Université d’Ottawa.
Parmi les autres laboratoires ayant pris part à ces travaux de recherche, citons celui du Dr Stephen Robertson, de l’Université d’Otego en Nouvelle-Zélande, de la Dre Silvia Cappello, de l’Institut Max Planck de psychiatrie en Allemagne et du Dr Martin Parent, de l’Université Laval.
L’avenir pour l’équipe de recherche? Elle collabore actuellement avec des cliniciens à l’analyse de données cliniques et tente d’établir s’il existe des cas où la metformine a été administrée aux mères de patients atteints d’hétérotopie périventriculaire durant leur grossesse pour traiter le diabète provoqué par la grossesse. Si des cas de ce type sont recensés, l’équipe cherchera à comprendre l’incidence que l’administration du médicament a eu sur la migration des progéniteurs neuronaux et leur accumulation autour des ventricules.
« Les détails pourraient avoir un impact direct sur la mise au point de nouvelles stratégies pour le traitement de ce trouble et accélérer de manière substantielle la transition vers des essais cliniques pour un traitement curatif de l’hétérotopie périventriculaire, » ajoute le Dr Saghatelyan.
'Metformin rescues migratory deficits of cells derived from patients with periventricular heterotopia' est publié dans EMBO Molecular Medicine le 23 août 2023. DOI: 10.15252/emmm.202216908.
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